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立异药系列讲演三:溶瘤病毒篇

2018-07-09    泉源:西南证券医药研讨 朱国广  

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溶瘤病毒是肿瘤免疫疗法主要偏向,市场潜力伟大:肿瘤免疫疗法现在已成为抗肿瘤药物市场的中坚气力,环球市场规模估计将会从 2016 年的 430 亿美圆增进到 2022 年的远千亿美圆,占有抗肿瘤药物市场凌驾一半的份额,年复合增长率到达 14.6%。溶瘤病毒是肿瘤免疫疗法的主要分支,2015 年 T-vec 的获批标记着溶瘤病毒疗法的成熟。近期,溶瘤病毒结合用药的临床试验频传喜信,各大制药公司也正在经由过程协作/并购等体式格局主动结构溶瘤病毒药物,十亿美圆级并购频现。相较于其他肿瘤免疫疗法,溶瘤病毒具有杀伤效力下、靶向性好、副作用小、多种杀伤肿瘤路子制止耐药性和本钱昂贵等上风。溶瘤病毒有可能成为继免疫检查点抑制剂药物以后的另外一重大突破。

贩卖限制性身分无望消除,市场或迎来发作:现在已上市的安柯瑞和T-vec获批上市后的销售额其实不冷艳,两大重要限定身分为:(1)无推翻疗效,获批适应症有限;(2)给药路子(瘤内打针)限定临床运用。但是,近期溶瘤病毒结合其他抗癌药物针对多种癌症的临床试验络续有明显疗效报导,经由过程静脉注射给药的溶瘤病毒研讨也络续获得新希望,最快产物行将进入 III 期临床。跟着临床研讨的不断发展,这两项限定溶瘤病毒市场规模的身分无望消除,或为溶瘤病毒药物市场的发作奠基根蒂根基。

海内公司经由过程自立研发取协作引进溶瘤病毒,远景灼烁:自2005年我国核准第一个溶瘤病毒产物安柯瑞以来,我国溶瘤病毒的研讨热忱不减。现在已有超 200 种正在研的溶瘤病毒,个中远 10 个自立研发的溶瘤病毒产物进入临床研讨阶段。别的,络续有大型药企经由过程协作引进外洋较成熟的溶瘤病毒药物,正在我国停止临床研讨和商业化。自立研发取协作引进配合增进了我国溶瘤病毒药物的研讨取商业化历程,紧跟环球研讨取开辟程序,市场前景灼烁。

投资战略取重点存眷个股:
参考临床研究成果及产业化才能,我们重点推荐存眷恒瑞医药(600276)、天士力(600535)、安科生物(300009)、乐普医疗(300003)和李氏大药厂(0950.HK)。

风险提醒:
药物研发失利风险、政策转变风险、替换疗法泛起的风险、贩卖不及预期风险。



以下为注释

1 溶瘤病毒为肿瘤免疫疗法主要偏向,市场潜力伟大
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1.1 免疫疗法为肿瘤医治革命性理念,2022 年市场将达千亿量级

凭据 WHO 报导,肿瘤现在曾经是继心血管疾病的天下第二大死因,环球有远1/6的殒命是由癌症形成的。《2015 环球癌症统计》数据显现,2012 年环球新增约 1410 万例癌症病例,癌症殒命人数达 820 万。估计到 2025 年,环球每一年新增癌症病例数将高达 2449 万例。响应的,凭据 IMS 数据显现,抗肿瘤药物自 2007 年凌驾降血脂药物后,贩卖范围一向处于环球医药市场的首位,从 2010 年的 564 亿美圆增进到 2016 年的 912 亿美圆,增速逐年增进,2016 年同比增速到达 15.5%,估计将来仍会以凌驾 12% 的增速持续增长,远高于处方药市场的 6% 增速。



正在现在的癌症医治手腕中,免疫疗法无疑是最受存眷的癌症医治要领。免疫疗法不同于传统的手术、放疗、化疗和靶向药物对肿瘤的间接杀伤感化,而是经由过程激活机体本身的免疫系统,应用免疫系统的抗肿瘤感化而祛除肿瘤细胞,具有疗效好,副作用小和防备复发等长处。免疫疗法的泛起不只正在革命性天改动癌症医治的尺度,同时也革命性天改动了医治癌症的理念,被称为继传统化疗药物、靶向医治后肿瘤医治的第三次反动。



1986 年第一个癌症免疫医治药物 IFN-α 获批用于毛细胞白血病。停止 2017 年,已有 26 个肿瘤免疫医治药物获批。远几年,几款临床效果显著的免疫医治药物,尤其是肿瘤免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1、CTLA-4等)、细胞医治和靶向 CD3 的双向抗体的获批,增进了肿瘤免疫医治市场规模的敏捷增进。

Zion Market Research 数据显现,2016 年环球肿瘤免疫医治药物市场规模到达 430 亿美圆,跟着新的免疫医治药物络续进入市场和现有免疫医治药物新适应症的络续获批,守旧预计,该市场仍将以 14.6% 的增速增进,估计 2022 年将到达远千亿美圆,占有抗肿瘤药物市场凌驾一半的份额。



1.2 溶瘤病毒为肿瘤免疫疗法新秀,已有代表性产物获批

远十几年,溶瘤病毒能够经由过程引诱机体的抗肿瘤免疫回响反映去杀伤肿瘤的机制逐步明白。自 2011 年德国科学家 Jean Rommelaere 第一次正在文章中将溶瘤病毒疗法称作肿瘤免疫医治以来,溶瘤病毒现在曾经被群众接管作为肿瘤免疫医治的主要分支。而相较于其他肿瘤免疫疗法,溶瘤病毒具有杀伤效力下、靶向性好、副作用小、多种杀伤肿瘤路子制止耐药性和本钱昂贵等上风。



因为病毒基因组小,相对易于经由过程基因工程手腕停止多种革新,且病毒的革新和包装是生物医学通例实验手腕,手艺相对成熟,价钱也相对昂贵。因而,溶瘤病毒更轻易应用本身的特性和癌细胞取一般细胞的差别去做响应的革新,做到特异性靶向癌细胞。

因为大部分癌细胞本身消灭病毒的机制受损(如一般细胞消灭病毒的要害因子蛋白激酶R(PKR)正在癌细胞中缺失),以是病毒更轻易正在癌细胞中复制散布。别的,远几十年,跟着研讨的络续深切,科学工作者们应用癌细胞和一般细胞中许多旌旗灯号通路和代谢等的差别,经由过程挑选特异病毒种类和革新病毒基因组,不断提高溶瘤病毒对肿瘤的靶向性,低落其对一般细胞的风险,进步安全性。比方:

已获批的 T-vec 敲除 HSV-1(纯真疱疹病毒1型)的 γ34.5 基因,γ34.5 基因能够抑止一般细胞对病毒的消灭机制,γ34.5 基因敲除后,病毒不克不及正在一般细胞中复制;而癌细胞中这一机制缺失,γ34.5 基因敲除后不影响病毒正在癌细胞中的复制。

现在处于 III 期临床的 JX594(Pexa-Vec)敲除牛痘病毒(vaccinia viruses)的 TK(胸苷激酶,thymidine kinase)基因,而病毒的复制取细胞中 TK 程度有关,以是敲除 TK 的 JX594 仅能正在 TK 活性下的癌细胞中停止复制,不克不及正在一般细胞中复制(一般细胞 TK 活性低)。

CG0070 是正在腺病毒主管复制的基因 E1A 前加了 E2F-1 启动子,E2F-1 受视网膜母细胞瘤抑止卵白(Rb)的调控,而Rb正在膀胱癌中缺失,Rb 的缺失激活 E2F-1 的转录活性,使得 E1A 基因表达,病毒能够特异性正在膀胱癌中复制。

Reolysin 是未经革新的野生型呼肠孤病毒,其增殖依靠 Ras 旌旗灯号通路的激活,以是仅能正在 Ras 激活的癌细胞中特异性增殖。



别的,跟着对癌症特性的络续研讨和病毒革新手艺的络续成熟,靶向性更好、杀伤效力更高的新的溶瘤病毒种类也正在络续出现。比方,柯萨奇病毒 CAVATAK(CVA21)可特异性联合下表达 ICAM-1(intercellular adhesion molecule-1)卵白的癌细胞;革新的腺病毒 Ad5/3-Δ24,能够特异性联合卵巢癌中高表达的整合素(integrins);SG7011let7T 将腺病毒复制卵白 E1A 带上正在一般细胞中高表达而肿瘤细胞中低表达的 micro RNA 的靶标序列使 E1A 正在一般细胞中被降解,正在癌细胞中特异下表达,从而到达正在癌细胞中特异性复制等。



现在已有 3 个溶瘤病毒产物获批上市,个中 T-vec(Talimogene laherparepvec, Imlygic)是现在 FDA 核准上市的独一一个溶瘤病毒产物,正在 2015 年 10 月获批上市用于晚期黑色素瘤的医治。别的有 6 个溶瘤病毒产物处于III期临床研讨阶段。

1.3 溶瘤病毒联用获疗效打破,无望开释伟大市场潜力

2015 年 10 月,FDA 核准 T-vec(Talimogenelaherparepvec, Imlygic)用于手术切除后复发的黑色素瘤的弗成切除病灶的部分医治,是 FDA 核准的第一个溶瘤病毒疗法。但因为

(1)唯一不到 10% 的黑色素瘤患者合适T-vec的医治。由于黑色素瘤患者希望到弗成切除但又不需要激进体系医治的病人其实不常见;

(2)T-vec 用于上市申请的 III 期临床试验疗效其实不明显,仅比对比组进步了 4.4 个月的中位生计期;

(3)2015 年后医治黑色素瘤临床结果更好的新药 Yervoy、Opdivo、Keytruda 等一连获批;

(4)医护人员关于基因工程革新病毒那一全新的癌症医治要领的接管需求工夫;

(5)Amgen 的团队其实不善于贩卖此类产品;

使得 T-vec 每一年的现实销售额其实不下。T-vec 上市后经由半年的推行,2016 年第二季度后贩卖趋稳。2017 年 T-vec 的销售额仅为 4233 万美元。



然则,溶瘤病毒疗法因为其优越的安全性和多路子杀伤肿瘤的机制,使得其正在肿瘤结合用药范畴存在伟大的市场潜力。近期溶瘤病毒与其他抗癌药物的结合用药的实行效果接连宣布,溶瘤病毒正在结合免疫检查点抑制剂等方面皆展现出优越的抗肿瘤结果。以至正在 PD-1 抑制剂医治结果欠安的三阴性乳腺癌和脑瘤中也显现出优越的抗肿瘤结果(正在临床前研讨中对三阴性乳腺癌的治愈率达 90%),推翻了业内对溶瘤病毒医治结果不看好的传统熟悉。




以具有相对可比临床数据的晚期恶性黑色素瘤的医治为例,T-vec 取 PD-1 抑制剂结合用药可使有效率翻倍,达 62%,疾病掌握率到达 76%,而且副作用小。



1.4 溶瘤病毒或成 PD-1 抑制剂最好朋友,环球市场无望达百亿美圆

现在已上市的 T-vec 的年平均用度约为 5.4 万美元:

单价:4872.45 美圆(100 百万个 PFU/ml);57.20 美圆(1 百万个 PFU/ml)

用量:初次打针 3 周后停止第二次打针,然后每两周打针一次,连续最少 6 个月,初次打针 1 百万 PFU/ml,后续每次 100 百万 PFU/ml

年平均医治用度:53654.15 美圆=11×4872.45+1×57.2 美圆

PD-1 抑制剂的年平均医治用度约 15 万美元,估计环球峰值销售额为 300 亿美圆,假定溶瘤病毒单用及联用能够实现取 PD-1 抑制剂掩盖一样数目的患者,则溶瘤病毒将来的峰值销售额可达 100 亿美圆。

一样,估计中国 PD-1 抑制剂的峰值销售额约 300 亿人民币,则溶瘤病毒正在中国的峰值销售额也约为 100 亿元。

将来跟着溶瘤病毒疗法正在癌症结合用药潜能的络续开释、适应症的络续扩大和医护人员接管水平的进步,溶瘤病毒结合用药无望复制 PD-1 抑制剂的生长途径,迎来市场潜力的大发作。



1.5 十亿美圆级并购频现,融瘤病毒市场潜力已获市场高度正视

远几年,大型制药公司皆正在经由过程主动并购、参股取协作开辟等体式格局结构溶瘤病毒医治药物。




2 溶瘤病毒:百年生长,商业化发作期近

溶瘤病毒是指一类自然的或经由基因革新后可特异性的进击和损坏癌细胞、而对一般细胞毁伤较小的病毒。许多病毒都有溶瘤感化,但大多数病毒病具有较强的病原性,其实不能间接用来医治肿瘤。现在临床研讨较多的大部分是经由基因革新的溶瘤病毒,如腺病毒、纯真疱疹病毒、痘病毒、柯萨奇病毒。也有少数自然的未经革新的溶瘤病毒,如呼肠孤病毒。个中以基因革新后的腺病毒和纯真疱疹病毒研讨最广。



2.1 溶瘤病毒阅历百年生长,现在手艺成熟,疗效被承认

应用病毒医治肿瘤的观点已有 100 多年的汗青,早在 1904 年,便有报导一名 42 岁换白血病的女性果熏染流感而使肿瘤有所消弱。以后正在 1912 年,意大利大夫发明打针狂犬病毒疫苗能够引发宫颈癌消弱,由此降生了溶瘤病毒疗法那一新兴观点和一系列相干研讨。上世纪 50 年月到 70 年月,研究人员展开了大量的应用野生型病毒医治肿瘤的临床试验,然则因为事先手艺和临床试验研究所限,固然溶瘤病毒正在临床试验展现出肯定的抗肿瘤结果,但因为没法有用掌握病毒的病原性,溶瘤病毒一向处于癌症疗法的主要职位。

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直到上世纪 80 年月,基因工程手艺的泛起使革新病毒基因组成为能够,随后基因工程革新的加毒和下选择性的病毒泛起。1991 年,临床前植物实行报导了胸苷激酶(Thymidine kinase ,TK)敲除的基因革新人纯真疱疹病毒 I(HSV-1)能够正在小鼠体内抑止胶质瘤的发展,延伸小鼠生计期,而且具有优越的安全性。

1996 年,基因革新的腺病毒 ONYX-015 进入 I 期临床试验。2004 年,RIGVIR,一款非致病性的人肠道细胞病变孤儿病毒(enteric cytopathic human orphan virus)正在拉脱维亚获批用于医治黑色素瘤,成为第一款得到羁系机构核准的用于癌症医治的溶瘤病毒。

2005 年,革新的腺病毒 H101(Oncorine,重组人 5 型腺病毒注射液,安柯瑞)正在中国获批上市,但临床疗效现在借已获得国际承认。



2015 年 10 月,FDA 核准 T-vec(Talimogenelaherparepvec, Imlygic)的上市,2016 年又离别正在欧洲和加拿大获批上市,标记溶瘤病毒手艺的成熟和对溶瘤病毒医治癌症的正式承认。

2.2 多种途径杀伤肿瘤细胞,溶瘤病毒是一种可编程的“活药”

溶瘤病毒是一种可编程的“活药”,能够经由过程多种途径去杀伤肿瘤,有用制止耐药性。现在以为溶瘤病毒杀伤肿瘤重要有三方面感化机制:

(1)正在肿瘤细胞中特异滋生,间接裂解癌细胞。一直到 2000 年阁下,科研人员借大多认为那是病毒杀伤肿瘤的重要体式格局,溶瘤病毒被以为是一种纯真的病毒疗法,相干事情也皆集中正在进步病毒裂解效力和肿瘤细胞选择性上。

(2)2000 年后,科研人员才逐步发明,病毒能够经由过程多种路子(增添肿瘤抗原袒露、调治肿瘤微情况、增添肿瘤微情况免疫细胞浸润、活化免疫细胞、经由过程照顾的免疫调节因子刺激机体免疫系统等)去引诱满身体系的抗肿瘤免疫回响反映去杀伤肿瘤。

因而,溶瘤病毒疗法曾经从一种纯真的肿瘤病毒疗法归类为一种新型的肿瘤免疫医治药物,基因革新思绪也发作转变,好比,最先正在溶瘤病毒基因组中到场一些免疫调节因子的基因(如T-vec的GM-CSF)。

(3)别的,另有报导注解,有些病毒能够经由过程熏染肿瘤相干的血管内皮细胞,阻挠肿瘤血管天生,致使肿瘤细胞坏死而直接杀死肿瘤细胞。


另外,溶瘤病毒借能够做多种革新,作为载体插入医治性基因,经由过程多种路子协同感化杀伤肿瘤细胞,能够有用制止现在单一靶点抗癌药物广泛存在的耐药性题目。现在有近百种正在研的中源基因,重要分四类:

(1)细胞殒命相干份子(celldeath related),能够间接引诱肿瘤细胞的殒命。如肿瘤坏死因子相干凋亡引诱配体(TRAIL),抑癌基因 P53 等;

(2)抗血管天生的份子(anti-angiogenic),抑止肿瘤构造血管天生。如内皮抑素、血管内皮细胞发展抑止因子(VEGI);

(3)免疫调节因子(immunomodulatory),如免疫相干细胞因子(GM-CSF,IL-2,干扰素),趋化因子(CCL5,CCL20,CCL21),其他可引诱抗肿瘤免疫回响反映的因子(病毒膜蛋白,HSP70)等;

(4)抑止肿瘤相干基因的小 RNA 份子(small RNA),如 miRNA,siRNA,shRNA 和 lncRNA 等。

3 药物联用+给药路子打破,市场或将迎来发作拐点

溶瘤病毒作为一种新型的肿瘤医治体式格局一向广受存眷,然则现在获批的有的两款溶瘤病毒安柯瑞和 T-vec 的贩卖其实不冷艳。PDB 样本病院中安柯瑞 2016 年的销售额仅为 770 万元,Bloomberg 数据显现 2017 年 T-vec 的销售额也仅为 4233 万美元。我们以为贩卖受限的主要原因在于:

(1)无推翻疗效,获批适应症有限;

(2)给药路子(瘤内打针)限定临床运用。

但跟着临床研讨的不断发展,近两年溶瘤病毒正在结合用药方面络续有颠覆性临床疗效报导,特别取 PD-1 抑制剂的结合用药方面,证实有颠覆性临床结果,副作用少且可控,而且联用协同效应发生的机制也逐步清楚。别的,溶瘤病毒给药方式也络续有新的打破,使得其他更便利的给药方式(如静脉注射给药等)成为能够,有利于溶瘤病毒用药局限的扩大。



3.1 结合用药:取免疫检查点抑制剂联用,正普遍停止临床试验

肿瘤异质性下,结合用药为行业趋向。肿瘤不是大量伶仃增殖的癌细胞,而是相互之间互相到场异质性感化的、由多个不同类型细胞组成的复合构造。研讨报导,纵然统一处肿瘤的差别地区也具有多种遗传形式,并且癌细胞借会络续改动其遗传构成。肿瘤的这类异质性是激发经由过程单一路子起作用的药物发生抗药性和疗法失利的主要原因,而多靶点、差别抗癌机制的药物联用无望改进那一题目,是现在抗肿瘤药物的研发热点。抗癌药物联用的临床试验占一切抗癌药物临床试验的比例远高于结合用药正在其他疾病范畴的比例。

溶瘤病毒果其优越的安全性和多种路子的抗癌机制,成为肿瘤结合用药的优越挑选。近期络续有溶瘤病毒结合用药的临床前和临床研讨数据宣布,证实溶瘤病毒结合用药具有好的安全性和颠覆性疗效。

溶瘤病毒特别正在取免疫检查点抑制剂的结合用药中表现了非常好的疗效:溶瘤病毒正在快速裂解肿瘤细胞的同时会开释肿瘤特异性抗原(tumor cell lysis and antigen release),引发满身性的抗肿瘤回响反映,增添肿瘤构造处的自然免疫系统细胞(如 NK 细胞、吞噬细胞)浸润(Innate cell infiltration)和 T 细胞浸润(T cell infiltration ),但肿瘤微情况会通过增添调治性 T 细胞(“汉奸细胞”)或进步肿瘤本身 PD-L1 的表达去抑止这类系统性的抗肿瘤回响反映。而免疫检查点抑制剂(CTLA-4抗体、PD-1/PD-L1抗体)能够经由过程消灭调治性 T 细胞、抑止 PD-1/PD-L1 的抑止感化而突破这类肿瘤微情况匹敌肿瘤免疫的抑止,起到协同加强的结果。别的,正在肿瘤裂解开释的肿瘤特异性抗原对 T 细胞的激活历程中(正在淋巴结中停止,lymph node),免疫检查点抑制剂借能够放大抗原递呈细胞对T细胞的激活感化,发生更多活性的 T 细胞。



溶瘤病毒的结合用药无望开释溶瘤病毒伟大的市场潜力。现在除已获批的 T-vec 以外,其他 6 个处于 III 期的溶瘤病毒产物中,有 5 个(除 CG0070)皆正在停止结合用药的临床试验。




晚期的结合用药重要都是取传统肿瘤医治体式格局(放、化疗等)的结合用药,跟着免疫检查点抑制剂的获批,近两年取免疫检查点抑制剂的结合用药最先普遍停止。



以安进的 T-vec 为例,T-vec 现在正在 clinicaltrials.gov 注销的 33 个有用的临床试验中,有 16 个是与其他药物联用的临床试验,个中 8 项是取免疫检查点抑制剂的结合用药。




其他 5 个处于临床 III 期溶瘤病毒产物的结合用药状况睹附录 6.1。

3.2 给药路子:打破可期,静脉注射潜力最大

现在溶瘤病毒的给药路子重要为瘤内打针,由于

(1)人体内普遍存在这些常用病毒的膜受体,病毒感染历程并没有肿瘤特异性;

(2)人血清中也存在这些常见病毒的特异抗体,会很快的中和移除这些病毒;

(3)血液对病毒的稀释感化、肿瘤微情况抑止病毒对肿瘤构造的有用浸润等缘由,致使溶瘤病毒很易特异性的聚集正在肿瘤构造处并到达有用浓度。

那一给药方式的限定,使得现在溶瘤病毒重要运用正在离体表远的、便于手术的癌症范例中,开辟更有用的给药方式才气扩大溶瘤病毒的运用局限。

有大量的临床前研讨正在实验溶瘤病毒的静脉给药方式,如寻觅新型的病毒、用纳米质料包裹病毒等体式格局。现在已有近 10 种进入临床研讨阶段并获得开端效果的可经由过程静脉给药的溶瘤病毒产物,个中 Reolysin 曾经完成静脉给药的II期临床试验,并获得优越的临床疗效,行将进入临床 III 期,无望成为第一个经由过程静脉给药的溶瘤病毒产物。Enadenotucirev 也是一款以静脉注射给药的溶瘤病毒产物,正在进行的 I 期临床试验获得优越结果。别的,局部瘤内打针的溶瘤病毒也正在静脉注射给药的临床前和临床研讨。

Reolysin

Reolysin 是由 OncolyticsBiotech 公司开辟的现在希望最快的可经由过程静脉注射给药的自然溶瘤病毒(呼肠孤病毒,Reovirus)。2017 年 11 月,阿诺医药购置了其亚洲权益。现在注册的 26 个临床试验中 24 个是经由过程静脉注射体式格局给药。Reolysin 正在 2015 年得到美国 FDA 的孤儿药认定,用于医治卵巢癌、胰腺癌、输卵管瘤和恶性胶质瘤。公司 2017 年宣布的医治晚期转移性乳腺癌的临床 II 期数据中,Reolysin 取紫杉醇(Paclitaxel)结合用药能够有用延伸患者总生计期(从 10.4 个月延伸到 17.4 个月),因而得到了 FDA 用于转移性乳腺癌医治快速通道的指定。公司现在正在主动展开 Reolysin 用于转移性乳腺癌的 III 期临床试验。




Enadenotucirev(ColoAd1)

Enadenotucirev(ColoAd1)是由 PsiOxus Therapeutics Ltd 开辟的可经由过程静脉注射给药的溶瘤病毒,Enadenotucirev 是一种经由过程定向退化挑选的、具有更强抗肿瘤结果和血液稳定性的非自然存在的 B 组 Ad11p/Ad3 嵌合腺病毒,因为其经由正在新颖血液存在状况下的杀伤肿瘤结果挑选,理论上具有更好的静脉注射稳定性,可经由过程静脉注射体式格局给药。



Enadenotucirev 现在曾经完成静脉注射给药的I期临床试验,显现出优越的安全性和静脉注射稳定性。正在静脉注射给药的状况下,Enadenotucirev 能够特异熏染肿瘤细胞,并引发肿瘤构造中 CD8+ T 细胞的浸润(标记激活机体抗肿瘤免疫)。正在进行的 OCTAVE 和 EVOLVE 实验也曾经获得阶段性效果。现在取 Bristol-Myers Squibb 协作展开的取 PD-1 抑制剂 -Opdivo(nivolumab)结合用药的临床试验正在进行,现在没有详细数据宣布。



其他几款正在研静脉注射给药方式的溶瘤病毒产物引见睹附录 7.2。

4 国际巨子纷纭结构溶瘤病毒产物

上世纪 90 年月后,跟着当代范例的溶瘤病毒临床试验络续增加,溶瘤病毒临床疗效和感化机制逐步明白。特别正在安进(Amgen)溶瘤病毒产物 T-vec(Talimogenelaherparepvec, Imlygic)的获批以后,环球各大制药公司络续经由过程并购等体式格局引进溶瘤病毒产物雄厚本身的产品线(如 Merck、JNJ 等),而有潜力的溶瘤病毒本研企业也逐步得到资本市场承认,最先经由过程上市等体式格局融资(如 Oncolytics Biotech 等)。

以下是四家重点溶瘤病毒产物对应的公司引见:

4.1 安进(Amgen):生物药巨子,上市首款溶瘤病毒

美国 Amgen 公司成立于上世纪 80 年月,以基因克隆技术发迹研发了事先惊动全部行业的抗血虚产物 Epogen,也因而奠基了公司正在全部血液疾病范畴的重要地位。经由多年的生长,Amgen 最先以收买微风投等情势络续的开疆辟土,正在短短的十多年内拿下了 6 家制药公司。个中 Immunex 的 Enbrel、Onyx 的 Kyprolis 和 Micromet 的 Blincyto 皆成为了 Amgen 缺一不可的功绩主力。胜利的收买汗青不单单证明了 Amgen 对行业的透析才能和正在科研手艺方面的气力,更展现了公司背肿瘤范畴延长的气力。




现在公司已有 4 款抗癌药物,离别为医治急性淋巴细胞白血病的博纳吐单抗、多发性骨髓瘤的卡非佐米、直肠结肠癌的帕妥木单抗和医治骨大小胞瘤的德尼单抗。2011 年,Amgen 继承扩大药品掩盖局限,以 10 亿美金收买 Biovex 并将其抗黑色素瘤产物 OncoVexGM-CSF 溶瘤病毒支出自有研发系统内,后更名为 Imlygic(talimogene laherparepvec),俗称 T-vec。该药物分 106 PFU/mL 和 108 PFU/mL 两种浓度,于 2015 年 10 月正在美国经由过程 BLA 成为首个 FDA 核准上市的溶瘤病毒产物;同年 12 月果遭到 EMA 鼎力大举推荐正在欧洲获批上市。



据美国疾病掌握取防备中央报导,美国黑色素瘤发病率逐年增进,2017-2018 年病发人数高达 9 万,而死亡率却呈下滑趋向,而且五年存活率临时连结正在 91.5%,那或多或少受益于近年来医药范畴正在生物药、靶向药等方面络续的立异和生长。美国国度癌症研究所指出晚期弗成切除复发性黑色素瘤的医治目标包孕病灶内医治、癌症免疫疗法、阻断细胞旌旗灯号传导机制、一般化疗和迁就疗法,而 T-Vec 则是一款融会了病灶内医治和癌症免疫疗法两重观点的生物药,其目标是为了到达正在裂解癌细胞的同时引发人体本身免疫系统抗癌才能。




T-vec(Imlygic)是一种基因革新后的 HSV(纯真疱疹病毒、Herpes Simplex Virus)靶向溶瘤病毒,ICP34.5 基因的剔除使它只能正在癌细胞中复制并将其裂解;别的,ICP47 剔除和 US11、GM-CSF 的插入正在弱化了免疫系统逃逸的同时加强了人体树突细胞的抗癌才能。据三期临床数据显现,病灶内打针 Imlygic 溶瘤病毒发生的耐久应对率比打针单一 GM-CSF 因子下出 14.2 pp,整体应对率高出 20.7 pp,整体存活率超越 4.4 个月。

另外,Amgen 仍正在继承实验 T-Vec 与其他抗癌药物结合运用并主动背各个差别的癌症范畴应战。2017 年 9 月《Cell》宣布的一项 Ib 期医治晚期转移性黑色素瘤的临床数据显现,T-vec 取 Keytruda(Pembrolizumab)的结合用药具有优越的安全性,副作用没有比零丁用药严峻。二者联用能够有用改进肿瘤微情况,增添肿瘤中 T 细胞的浸润,增添肿瘤 PD-L1 和 IFN-γ 的表达,从而明显加强对 PD-1 抑制剂的应对效力。联用的总应对率(ORR, overall responserate)到达 62%,明显高于之前报导的二者零丁用药的 30%-40%。完整应对率(CR, complete response rate)到达 33%,意味着三分之一的患者检测不到肿瘤存在。这项研讨被评为《Cell》 2017 年十佳论文(“Bestof Cell 2017”),再次证实了溶瘤病毒优越的联用远景。现在 T-vec 有 8 个取免疫检查点抑制剂结合用药的临床试验正在进行。

4.2 SillaJen:变废为宝的韩国生物技术新秀

SillaJen 是一家韩国生物技术公司,于 2014 年收买美国旧金山 Jennerex 并将溶瘤病毒产物支出其自有研发管线中。正在被收买之前,Jennerex 研发的 Pexa-Vec(JX594)便已离别得到欧盟 EMA 和美国 FDA 作为医治专项霸占肝癌的孤儿药认定。2016 年 Pexa-Vec(JX594)3 期临床最先,并正在 2017 年经由过程 CFDA 核准正在中国停止3期临床试验。同年 SillaJen 取美国国度癌症研究所和 Regeneron 杀青协作,共同开发 Pexa-Vec(JX594)取 PD1 抑制剂结合用药。



公司明星产物 Pexa-Vec (JX-594)由牛痘病毒革新而去。该产物正在以下三个方面发挥作用:1. 选择性熏染肿瘤细胞并正在细胞内复制致使其消融;2. 经由过程熏染肿瘤管脉体系细胞,削减肿瘤血液供给;3. 经由过程激活人体本身的免疫系统辨认并杀死肿瘤细胞。


详细正在病毒设想方面,Pexa-vec 的复制和流传依赖于肿瘤细胞激活的 EGFR/Raf/Ras 旌旗灯号通路。和,Pexa-vec 中胸苷激酶(TK)基因被敲除,而正在增殖能力强的癌细胞中胸苷激酶下表达,正在一般细胞中胸苷激酶低表达,因而 Pexa-vec 只能选择性的正在癌细胞中复制。另外,Pexa-vec 设想表达集落刺激因子(GM-CSF),用于刺激肿瘤特异性免疫回响反映。

Pexa-Vec(JX594)针对肝癌的III期临床试验正在进行

公司现在重要溶瘤病毒产物为 Pexa-Vec(JX594),别的另有两款 JX900 系列产品 JX970 和 JX929 处于临床前开辟阶段。



JX-594 正在之前的肝癌II期临床试验中显示优越的临床结果:(1)安全性:病人对两个剂量组皆耐受,只泛起相似流感症状的副作用;(2)有一例病人泛起完整应对(CR),医治后肿瘤消逝;(3)下剂量组患者的均匀总生计期(OS)为 14.1 个月,高于低剂量组的 6.7 个月。



JX-594 正在 Clinicaltrial.gov 注册的临床试验有 19 个,现在希望最快的为取 Sorafenib 结合医治肝癌的环球范围内的多中央临床试验 PHOCUS(NCT02562755),处于临床 III 期。别的,Pexa-Vec 取多种免疫检查点抑制剂(Nivolumab、Ipilimumab、Cemiplimab、Durvalumab、Tremelimumab等)联用的、接纳瘤内打针或静脉注射给药的、用于肝癌、结直肠癌、黑色素瘤、肾癌、肺癌等的临床 I/II 期实验也正在进行。

4.3 Merck:肿瘤免疫医治时期的新王者,主动结构溶瘤病毒

默克公司(Merck)总部位于美国新泽西,是环球医疗行业抢先者,为环球 140 多个国度供应立异的医疗解决方案和效劳。2017 年,默沙东环球销售总额达 401 亿美圆,研发投入达 64 亿美圆。

溢价 160 %收买,IO 巨子结构溶瘤病毒

默克公司具有重磅肿瘤免疫检查点抑制剂 Keytruda,取 BMS 同为环球肿瘤免疫疗法巨子。2018 年 2 月 21 日, Viralytics 取默克公司签订和谈,默克公司拟经由过程子公司以每股 1.75 澳元的价钱收买 Viralytics 悉数股权,收买总金额约为 5.02 亿澳元(3.94亿美圆)。

Viralytics 是一家致力于溶瘤病毒免疫疗法的研发和贸易拓展的生物科技公司,具有能选择性熏染和杀伤肿瘤细胞的溶瘤病毒。其中心产物是可静脉滴注的溶瘤病毒 CAVATAK,是一种基于 A21 型柯萨奇病毒(CVA21)的溶瘤病毒,具有医治黑色素瘤、前列腺癌、肺癌和膀胱癌的潜力,其医治晚期黑色素瘤的适应症于 2005 年 12 月得到美国 FDA“孤儿药认定”。现在该产物正在展开多项 I 期和 II 期临床试验。Viralytics 公司另有其他 4 种溶瘤病毒正在临床前和发现阶段,包孕柯萨奇病毒 CVA13、CVA15、CVA18 和人肠道孤病毒 EVATAKTM。

CAVATAK 消融肿瘤特异性强,临床结合用药效果显著

Viralytics 公司的重要研讨产物 CAVATAK 临床 II 期证实具有抗肿瘤活性,并具有优越的安全性。CAVATAK 或柯萨奇病毒(CVA21)具有正在肿瘤部位和全部身材内间接靶向、熏染、滋生和损坏大局限癌细胞的潜力。CAVATAK 经由过程寻觅并附着于正在癌细胞外面高度表达的蛋白质(ICAM-1)而起作用。一旦取该蛋白质衔接,病毒便可以或许将本身插入癌细胞,复制并破裂癌细胞,那一历程称为消融。正在此历程中,肿瘤细胞碎片被开释出来,并激活人体本身的免疫系统。



CAVATAK 有几个主要的属性,包孕:

1. 针对内部受体的靶标,优先正在癌细胞上过表达;

2. 潜伏应用于种种癌症范例,包孕前列腺癌,肺癌,黑色素瘤和膀胱癌;

3. 经由过程三种给药路子(病灶内,静脉内和膀胱内)的潜伏运用拓荒了应用于普遍癌症范例的潜力;

4. 低毒性,对患者的 3 级或更高不良事宜程度低;

5. 取现有癌症医治的潜伏协同感化,有临床前和晚期临床证据注解,CAVATAK 取下一代产物(如检查点抑制剂 YERVOY 和KEYTRUDA)联合运用可增加患者的临床好处;

6. 相对更大的溶瘤病毒,CAVATAK 的小尺寸(25 纳米)和无包膜性子使其可以或许正在体内流传得更普遍;

7. 快速复制周期(6 小时)能够利于更快速的相应。

CAVATAK 引诱的肿瘤微情况转变能够引发猛烈的部分和满身抗肿瘤回响反映。这些转变包孕免疫细胞浸润的增添和免疫检查点份子如 PD-L1 的上调。经由过程这些选择性的感化机制,该疗法供应更大的耐受性和疗效,为癌症患者供应更好的临床好处和生涯质量的期望,这些患者难以用当前的医治要领医治。



Viralytics 公司完成的 2 期 CALM 实验证实了 CAVATAK 作为晚期黑色素瘤患者的单一药物的疗效和耐受性。另外,借完成了一项评价 CAVATAK 作为单一药物并取尺度化疗结合用于浅表性膀胱癌患者的 1 期临床试验。CAVATAK 现在正在几项 1b 期临床试验中取检查点抑制剂结合用于晚期黑色素瘤,肺癌和膀胱癌患者的研讨。



4.4 Oncolytics Biotech:中心溶瘤病毒产物值得等候

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Oncolytics Biotech In. 正在 1998 年由加拿大卡尔加里大学的几个科学家建立,而且正在 2000 年正在多伦多证券交易所上市,现在 Oncolytics 市值 0.77 亿美圆,临时 Oncolytics 公司还没有产物销售收入。



本研产物 Reolysin 已进入III期临床阶段

Reolysin 是从人类呼吸道肠道病毒星散出来的免疫肿瘤病毒变体,自己并没有致病性,能够经由过程选择性熏染和摧毁 Ras 旌旗灯号通路非常的癌细胞去医治实体瘤和血液恶性肿瘤。Reolysin 接纳静脉注射的体式格局给药,越发平安便利。公司现在正在主动展开 Reolysin 用于转移性乳腺癌的 III 期临床试验,估计 2018 年完成 III 期临床的设想取注册。




2015 年,溶瘤病毒 Reolysin 得到美国 FDA 授与的稀有病药物资历,用于医治卵巢癌、胰腺癌、输卵管瘤和恶性胶质瘤。2017 年 5 月,Reolysin 得到了 FDA 医治转移性乳腺癌的快速通道资历认证。

Oncolytics Biotech 公司的研发重要集中正在三个方面:结合化疗致使癌细胞的降解;联合免疫调节剂调治免疫系统靶向医治;免疫组合发生适应性免疫应对。该公司如今有凌驾 415 个专利,遍及环球(美国凌驾 60 个)。

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经由过程协作钻营更大生长

Oncolytics 将会经由过程与其他生物制药公司的协作生长强大。该公司取 Celgene 和 Myeloma UK 协作的第一个项目就是结合 REOLYSIN 和 Imnovid/Revlimid 去医治复发性多发性骨髓瘤。他们近来也公布将会和 Adlai Nortye 公司协作,一同研讨用 REOLYSIN 医治乳腺癌。另外,他们借取国际癌症构造(NCI)、利兹大学、加拿大癌症研讨合作组,和德克萨斯大学癌症医治和研究中心有临床协作。现在,Oncolytics 公司取 Millipore Sigma 签署了贸易供给和谈,REOLYSIN 正在进行商业化消费。

2017 年 11 月,Oncolytics 公司取杭州的阿诺医药签署了地区允许和谈,阿诺医药出资 866 万美元,得到了 REOLYSIN 正在大中华区(包孕中国大陆、香港、澳门、台湾)、新加坡和韩国的独家开辟及贩卖权益。

5 自立开辟取协作引进双翼齐飞,中国溶瘤病毒远景灼烁

2005 年安柯瑞的获批极大的减速了我国溶瘤病毒的研讨。2005 年后,我国溶瘤病毒的相干研讨报导正在环球溶瘤病毒报导中的占比敏捷增添,正在 2012 年到达峰值。2005 年前,我国溶瘤病毒正在研种类重要为腺病毒(Adv,66%)和纯真疱疹病毒(HSV,10%),以后跟着研讨的深切,发明的可用病毒种类逐步雄厚。2016 年,我国最主要的四种正在研溶瘤病毒种类重要是重组腺病毒(40.5%),重组纯真疱疹病毒(18.9%),新城疫病毒(NDV 10.8%)和甲病毒属M1(alphavirus M1,10.8%)。



现在,我国正在研溶瘤病毒凌驾 200 种,远 10 个公然的、海内公司自立研发的溶瘤病毒医治癌症的临床试验正在进行。




别的,借有一些值得存眷的从外洋引进的处于临床阶段的种类和海内正在研的处于临床前阶段的种类。




6 海内投资标的推荐

6.1 恒瑞医药(600276):主动结构立异药的海内研发巨子

未来十年将是我国立异药高速生长的阶段,恒瑞医药是率先实行“立异”取“国际化”两大战略的海内药企,正处于从传统仿制药企背立异型大药企改变的关键时期。将来5 年将是公司立异药快速兴起的 5 年,大种类的集中获批和快速放量将鞭策公司立异药支出范围高速增进。

海内立异标杆,重磅种类将连续获批上市,加速立异转型。公司已申报 1 类(包罗本 1.1 类化药分类及1类生物制品取新分类1类化药)立异药品种多达 34 个,遥遥领先海内其他药企,是公司实现立异转型的中心保障。公司已上市 1.1 类新药 2 个,艾瑞昔布新进国度医保,放量期近;阿帕替尼上市后快速放量,2016 年销售额约 10 亿元,将来峰值销售额无望打破 25 亿元,成为驱动公司生长的重磅种类。以吡咯替尼和 PD-1 为首的立异种类,将来无望减速上市,抢占各用药范畴的头筹。

紧跟国际前沿,重点结构生物药范畴。生物药是环球生长大趋向,环球市场规模已超 4000 亿美圆。公司远几年重点发力生物药范畴,完成对该范畴的计谋结构,姑苏单抗生产基地已落成并处于可投产状况;尾个生物药 19K 估计 2018Q1 获批消费行将多个正在研种类紧跟国际最前沿,为改进产品结构公司正在研产物紧跟国际最前沿,ACDs、PD-1、PD-L1、IL-17 等重磅种类均紧跟国际前沿技术,正在海内进度均处于抢先程度。

引进临床 I/II 期溶瘤病毒独家允许。2016 年 11 月恒瑞医药以不超过 1.02 亿美圆( 50 万美元首付款,不超过 1.015 亿美圆里程碑款)得到 Oncolys BioPharma 研发的溶瘤腺病毒产物 Telomelysin(OBP-301)正在中国大陆、香港、和澳门特别行政区的开辟、消费及商业化的独家允许权。Telomelysin 是基因革新的腺病毒,正在曾经完成的针对多种实体瘤的 I 期临床中表现出优越的安全性和疗效,44%(7/16)的病人正在 56 天时疾病无希望,个中一名黑色素瘤患者28天肿瘤体积缩小 33%,56 天缩小 56.7%。现在 Telomelysin 针对肝癌、食管癌和黑色素瘤的 I/II 期临床正在招募。Telomelysin 的引入进一步空虚了恒瑞癌症免疫医治研发管线,并为将来展开公司正在研的其他免疫医治(如 PD-1 抑制剂)药物取溶瘤病毒联用的临床研讨奠基了根蒂根基。

红利展望取投资发起

猛烈看好将来中国医药家当立异的 10 年,坚决看好公司正在医药科技股龙头职位。多个重磅种类远 3 年获批上市、放量;2019-2021 年,公司进入立异药发作期,估计支出取功绩 3 年复合增速离别高达 30% 取 37%。我们估计公司 2018、2019 年 EPS 离别为 1.09元、1.42 元,对应 PE 离别为 62.20、48.04 倍。保持“买入”评级。

风险提醒

新药获批进度或低于预期;药品贩卖或低于预期;药品贬价风险。

6.2 天士力(600535):中药巨子华美转型立异药

天士力是一家以大康健家当为主线,以生物医药产业为中心,以康健家当和医疗病愈、康健摄生、康健管理为两翼的高科技国际化企业集团。公司连续经由过程“自立研发、协作研发、产物引进和投资市场优先允许权”的四位一体的研发立异形式引入立异产物,聚焦中国市场最大、增进最快的心脑血管、消化代谢、抗肿瘤等医治范畴,修建了壮大的开放研发平台,完成了以当代中药、生物药、化学药三大药协同生长的大生物医药产业格式的构建。

普佑克进入天下医保快速放量,将来峰值支出预计不低于 30 亿。普佑克是 1 类新药,溶栓疗效和安全性明显,是急性心肌梗死溶栓医治的有用药物,正在短少参与医治才能的下层医疗机构需求更大。我国每一年新发心梗患者凌驾 80 万,如 50% 挑选溶栓医治、普佑克渗出率为 50%,根据单人医治用度 1 万元(每人 10 只,每支中标价 1020 元阁下)测算,心梗适应症的市场空间到达 20 亿。普佑克正在展开缺血性脑卒中和急性肺栓塞的新适应症临床试验,每一年目的人群离别不低于 100 万和 80 万人,守旧预计普佑克渗出率到达 10%,新适应症带来的市场空间不低于 18 万。将来终端市场空间不低于 38 亿元,对应出厂支出预计不低于 30 亿元。2016 年普佑克仅进入河北和上海医保,2017 年经由过程商洽进入国度医保目次,跟着各省调解到位,将实现快速放量。

立异药管线逐渐完美,新药无望连续获批。公司连续加大药品研发投入,已从传统中药业务背生物药和化学药立异业务生长,结构了心血管、肿瘤、糖尿病等多个重大疾病范畴,具有20个1类新药正在研,处在海内立异药企业第一梯队。公司重点结构的抗体、病毒载体、免疫检查点等范畴都已有雄厚的产品线,如安美木单抗、抗 CD47 单抗、抗 PCSK-9 单抗、长效 GLP-1 类似物、医治性乙肝疫苗等重磅种类研发顺遂,无望连续获批。

引进 TRANSGENE 溶瘤病毒产物。2010 年 5 月 14 日天士力取法国 TRANSGENE 各自以现金体式格局出资 100 万元组建天士力创世杰(天津)生物制药有限公司,2012 年 7 月 26 日天士力以现金 4150 万元,TRANSGENE 以现金 2140 万元及该公司“针对 CFS-1R 的抗体”的知识产权代价相当于 2010 万元的体式格局对天士力创世杰公司停止增资,增资后两边持股比例仍为各自 50%。 2016 年 12 月,天士力以 1789 万元购置法国 TRANSGENE 痘病毒溶瘤病毒载体 TG6002 的知识产权。TG6002 是天士力创世杰最后正在中国研发的四个种类之一,属于二代溶瘤病毒产物,是由 Transgene 开辟的可经由过程静脉注射给药的敲除 TK 和 RR 并表达 Fcu1 基因的牛痘病毒,Fcu1 可将无毒性的药物前体 flucytosine (5-FC)转化成有活性的化疗药 5-FU (5-fluorouracil),取 5-FC 联用可使 5-FC 正在肿瘤细胞中特异性转化成 5-FU,到达特异性杀伤肿瘤的感化。TG6002 正在临床前实验中表现出很好的安全性和疗效,现在 Transgene 正在法国停止 TG6002 取 5-FC 联用的临床 I/II 期实验。

红利展望取投资发起

估计 2018、2019 年 EPS 离别为 1.47 元、1.74 元,PE 离别为 17.6 倍、14.8 倍。保持“买入”评级。公司处在海内立异药第一梯队,参照立异药公司,赐与公司 2018 年 40 倍 PE,对应目的价 58.80 元。

风险提醒

产物贩卖或低于预期的风险;产物招标贬价的风险;立异药研发进度或低于预期的风险

6.3安科生物(300009):精准医疗龙头企业

安科生物是一家以生物医药产业为主的具有自立立异才能的国家级高新技术企业,临时致力于细胞工程、基因工程等生物技术产物的研讨、开辟和核心技术才能的构建。公司重要业务涵盖生物制品、当代中成药、化学合成药、多肽药物、核酸检测产物等家当范畴,逐渐落实精准医疗的发展战略,构成基因检测、靶向抗肿瘤药物开辟、细胞免疫医治手艺等一系列精准医疗的齐产业链结构。

生长激素下增进。生长激素占净利润比重凌驾 40%,18 年将迎来粉针新适应症和火针剂型获批的严重催化剂;

多个重磅药品进入 III 期和消费申报阶段,包孕生长激素火针(消费申报阶段)、替诺福韦(消费申报阶段)、长效生长激素(III 期临床)、HER2 单抗(III 期临床)、角质细胞生长因子 -2(1 类新药,III 期临床)、CAR-T,将正在将来 3 年连续获批,保障功绩临时高速增进。

投资上海元宋生物,引进溶瘤病毒研发管线。2016 年,安科生物出资 3000 万元对上海元宋生物(本上海希元生物)增资,得到元宋生物 20% 股权,并拟出资 1000 万元受让元宋生物的重组人肿瘤靶向基因—病毒株(ZD55-IL-24)及其一切研讨的技术资料及专利结果。元宋生物是由海内溶瘤病毒专家刘新恒院士建立的公司,公司现在有 20 多种插入差别中源医治基因和癌症特异性启动子的 ZD55 系列溶瘤病毒种类。ZD55 是 E1b-55kD 地区被特异表达框替换的重组人 5 型腺病毒,能够轻易插入中源医治型基因。现在针对多种癌症、多种给药方式的 ZD55 系列产品均处于临床前研讨阶段,个中 ZD55-IL-24 属于生物 1 类新药,曾经中试生产。安科生物的投资无望鞭策 ZD55 系列产品的临床转化,雄厚公司正在肿瘤精准医疗范畴的结构。

红利展望取投资发起

估计 2018、2019 年 EPS 离别为 0.53 元、0.73 元,PE 离别为 34.8 倍、25.3 倍,保持“买入”评级。考虑到下半年公司重磅产物生长激素火针消费申报和 CAR-T 临床申报无望获批,参考海内立异药企业估值,赐与 2018 年 65 倍 PE,目的价 34.45 元。

风险提醒

生长激素支出增速或低于预期的风险;新产品获批进度或低于预期的风险;CAR-T 研发进度或低于预期的风险;市场估值颠簸风险。

6.4 乐普医疗(300003):主动结构肿瘤免疫疗法的心血管龙头

现在公司已竖立了盘绕心血管防治的医疗器械、医药、医疗效劳的心血管康健平台。近年来,为确保公司稳固、高速、可持续性生长,盘绕培养和拓展新型医疗业态,公司停止了具有前瞻性的计谋结构。参股投资的君真生物医药公司,其具有 PCSK9 降脂生物新药、PD-1 肿瘤免疫医治生物新药等多个生物立异药品种,其 PD-1 产物已申报注册消费。

参股溶瘤病毒公司,开辟肿瘤免疫疗法。2018 年 1 月公司以每股 0.82 澳元,总计约 2963 万澳元参股澳洲 Viralytics 公司,具有其 13.04% 股权,成为 Viralytics 第一大股东,引入其溶瘤病毒产物 CAVATAK。CAVATAK 是由 Viralytics 公司开辟的能够瘤内打针和静脉注射两种给药方式的溶瘤病毒,其医治晚期黑色素瘤的适应症于 2005 年得到FDA孤儿药认定。2018 年 2 月 22 日,出于对 Viralytics 生长的思索,公司将持有 Viralytics 的悉数股权以每股 1.75 澳元的价钱出卖给 Merck,并将取 Merck 公司连结相同,争夺将来正在中国市场的协作能够,继承专注于开发免疫肿瘤学疗法,追求其他协作时机。

红利展望取投资发起

估计 2018、2019 年 EPS离别为 0.78 元、1.03 元,对应 PE 离别为 47.0 倍、35.6 倍,保持“买入”评级。

风险提醒

产物销量或低于预期的风险、产物招标贬价的风险、新产品获批进度或低于预期的风险。

6.5 李氏大药厂(0950.HK):临床希望最快的海内溶瘤病毒企业

李氏大药厂是一家联合研讨主导及市场导向的生物医药集团,致力于正在中国开辟、消费及推行专利医药产物。其产物涵盖心血管、皮肤医学、肿瘤学、妇科学、眼科学等多个差别范畴,现在经由过程自立研发取购置引进正在中国推出市场的产物共有 15 种,而别的处于差别开辟阶段产物亦有凌驾五十种,多种正在研产物进入研发劳绩期。

晚期结构溶瘤病毒,已获批 III 期临床。早在 2009 年,李氏大药厂便取 Jennerex 协作,得到其溶瘤病毒 JX594(Pexa-Vec)正在中国大陆、香港和澳门针对肝癌和其他癌种的独有允许。李氏大药厂领取 Jennerex 头款、里程碑款和上市贩卖后的特许权使用费。李氏大药厂到场 Jennerex 的全球性临床试验的实行,肩负 III 期临床 15% 的用度。2014 年 Jennerex 被 Sillajen 收买,减速了 JX-594 的开辟历程。2017 年 7 月,子公司兆科药业(合肥)有限公司主导的 JX-594 正在中国结合 sorafenib 用于肝癌一线医治的 III 期临床获 CFDA 核准。

7 附录

7.1 其他处于临床III期溶瘤病毒产物的结合用药状况

DNX-2401

DNX-2401 是由 DNAtrix 公司开辟的腺病毒载体,重要用于脑部肿瘤的医治,曾经得到 FDA 取欧盟医治恶性脑部肿瘤的孤儿药资历和 FDA 快速通道评审资历。现在 6 个正在 Clinicaltrials 注册的临床试验中,有 3 个是药物联用的临床试验。2015 年,DNAtrix 取默沙东公布展开 DNX-2401 取 Keytruda 结合用于复发性恶性胶质瘤患者的 II 期临床试验。


Toca 511

Toca 511 是 TocaGen(TOCA,NASDAQ)开辟的逆转录病毒载体,能够编码前体药物(Toca FC, 5-FC)的活化酶(胞嘧啶脱氨酶),取 Toca-FC 结合用药能够特异性杀伤癌细胞。该疗法已得到 FDA 的孤儿药和突破性疗法认定,取 FDA 协商减速该疗法的临床试验,其一项医治胶质瘤的 II 期临床试验曾经进入 III 期。Toca511 现在 6 个正在 Clinicaltrials 注册的临床试验中,有 4 个是药物联用的临床试验。



JX594(Pexa-Vec)

JX594(Pexa-Vec)最后是由 Jennerex 开辟的经革新的牛痘病毒,现在 19 个正在 Clinicaltrials 注册的临床试验中,有 8 个是药物联用的临床试验,2015年今后展开的结合用药临床试验都是取免疫检查点抑制剂的结合用药。

Reolysin

Reolysin 是 OncolyticsBiotech 公司开辟的野生型 T3D reovirus(呼肠孤病毒),得到 FDA 和欧洲药品管理局授与的医治胰腺癌的孤儿药资历。现在 25 个正在 Clinicaltrials 注册的有用的临床试验中,有 19 个是药物联用的临床试验。正在曾经完成的取化疗药物结合用药中与得了优越的疗效。公司 2017 年宣布的医治晚期转移性乳腺癌的临床 II 期数据中,Reolysin 取紫杉醇(Paclitaxel)结合用药能够有用延伸患者总生计期(从 10.4 个月延伸到 17.4 个月),因而得到了 FDA 用于转移性乳腺癌医治快速通道的指定。

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ProsAtak(AdV-tk)

ProsAtak(AdV-tk)是 Advantagene 开辟的插入胸苷激酶(Thymidine kinase, TK)的腺病毒, 除零丁的肿瘤杀伤感化中,公司借开辟了基因介导的细胞毒性免疫疗法(Gene-mediatedcytotoxic immunotherapy,GMCI),AdV-tk 取前体药物更昔洛韦(Ganciclovir)一同用药,胸苷激酶将更昔洛韦降解为毒性的核酸类似物,起到杀伤肿瘤的感化。现在 13 个正在 Clinicaltrials 注册的临床试验中,有 3 个是药物联用的临床试验。正在 2018 岁首年月宣布的 GMCI 疗法取 PD-1 抑制剂结合用药的临床前实验中,结合用药能够明显进步小鼠的生存率(联用为 88%,零丁离别为 30% 和 50%),现在公司正预备展开取免疫检查点抑制剂结合用药的临床试验。



7.2 其他几款正在研静脉注射给药方式的溶瘤病毒产物

JX594(Pexa-Vec)

JX594(Pexa-Vec)最后是由 Jennerex 开辟的经革新的牛痘病毒,后被 SillaJen 收买,其临床试验中希望最快的是针对肝癌的瘤内打针给药,处于 III 期临床阶段。公司也正在实验 JX-594 的静脉注射给药,其一项针对结直肠癌的静脉给药的I期临床试验(NCT01469611)显现出优越的安全性和肯定的疗效(下剂量组有肯定的疾病稳定率)。现在 3 项经由过程静脉注射给药的 JX-594 结合用药的 I/II 期临床试验正在展开。




CAVATAK(CVA21)

CAVATAK(CVA21)是由 Viralytics 公司开辟的能够瘤内打针和静脉注射两种给药方式的溶瘤病毒,其医治晚期黑色素瘤的适应症于 2005 年得到 FDA 孤儿药认定,Viralytics 正在 2018 年 2 月被默沙东收买。CAVATAK(CVA21)现在已完成瘤内打针给药方式的 II 期临床,静脉给药方式也显现出优越的安全性和肿瘤熏染效力,现在正在进行取免疫检查点抑制剂的 I/II 期临床试验。




MG1-MAGEA3

MG1-MAGEA3 是由 TurnstoneBiologics 开辟的经革新的能够表达肿瘤特异性抗原的 Maraba 病毒,同时具有溶瘤病毒和肿瘤疫苗的感化。Ad-MG1-MAGEA3 取 PD-1 抑制剂的结合用药正在小鼠体内表现出优越的抗肿瘤结果,罹患三阴乳腺癌的小鼠的治愈率高达 90%。Turnstone Biologic 曾经取艾伯维杀青环球协作开辟和谈,艾伯维将得到 Ad-MG1-MAGEA3 疗法项目的环球开辟及商业化权益选择权。现在,Ad-MG1-MAGEA3 取 PD-1 抑制剂(Pembrolizumab)联用医治非小细胞肺癌的临床 I/II 期实验正在进行。



GL-ONC1(GLV-1h68)

GL-ONC1(GLV-1h68)是由 Genelux 开辟的可经由过程腹腔打针和静脉注射给药的溶瘤病毒,正在曾经完成静脉注射给药的 I 期临床试验中,显现出优越的安全性和疗效,取 radiation therapy 温顺铂(cisplatin)联用医治晚期头颈癌的 1 年无疾病希望生存率是74.4%,2 年无疾病希望生存率是 64.1%;1 年总生存率是 84.6%,2 年总生存率是 69.2%。2 年的无疾病希望生计期要比头颈癌临床试验的历史记录(约莫正在 50%-60%)下了 5%-10% 阁下。现在正在进行静脉注射给药的扩大性实验。




TG6002

TG6002 是由 Transgene 开辟的可经由过程静脉注射给药的敲除 TK 和 RR 并表达 Fcu1 基因的牛痘病毒,Fcu1 可将无毒性的药物前体 flucytosine (5-FC)转化成有活性的化疗药5-FU (5-fluorouracil),取 5-FC 联用可使 5-FC 正在肿瘤细胞中特异性转化成 5-FU,到达特异性杀伤肿瘤的感化。2016 年天士力取 Transgene 签订协作和谈。TG6002 正在临床前实验中表现出很好的安全性和疗效,现在取 5-FC 联用的临床I/II期实验正在进行。


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